中年以后的休斯愈发怪癖，他最后18年的隐居生活，给人们留下了不少无法解开的谜。在这段相当长的时期里，他隐居在美国内华达或是智利圣地亚哥附近的沙漠中，在他身边聚集了一批摩门教徒，深得他的信任。休斯饮用的矿泉水、食品以及日常生活用品，都一律由他的私人专机从休斯敦或洛杉矶运来，在放入沙漠中的这栋住所或储藏室之前，都要经过专管这事的摩门教徒仔细检查和反复清洗或擦拭。凡是送给休斯的饮食，都要事先由摩门教徒一一尝过。他害怕中毒，害怕细菌，甚至不允许任何人碰他的电视。还有一种说法是休斯在60年代中期来到了拉斯维加斯，从黑手党手中收购了好几家饭店和赌场。由于失眠，他还收购了好几家拉斯维加斯地方电视台，这样在凌晨的时候他可以看他想看的节目。
霍华德·休斯
休斯的晚年完全在病痛和孤独中度过。50年代，休斯公司已经发展成为同时涉足石油、航空、军工等领域、年营收达数十亿美元的庞大工业帝国。这一时期，因为休斯的一个决策迟疑，使其航空公司未能跨入喷气式航空时代，错失了民航新时代的巨大机遇。
1976年4月5日，病重的休斯乘坐自己的专机，从墨西哥的旅游胜地亚加普科飞往美国休斯敦，他想回到阔别已久的故乡。飞行途中，70岁的休斯再也无法经受病痛的折磨，就在他一生钟爱的飞机上、飞行中，永远告别了人世。这位身兼企业家、飞行家和航空工程技术专家的奇人，一生中曾多次在口头或书面上郑重提出，在自己死后要将大部分遗产捐献给美国的医学研究基金会、其它一些科学研究机构、高等学校以及社会福利部门等。
休斯在世时总是把自己的大量资金投入到所热爱的事业中，当他去世后，把他遗留下来的巨额资产用于美国的科学研究、教育事业和社会福利，这是他的最大遗愿。
曾拍摄《盗梦空间》、《蝙蝠侠前传》等影片的大导演克里斯托弗·诺兰（Christopher Nolan）在今年年初表示，自己将拍摄一部霍华德·休斯的传记片。据透露，与《飞行家》主要表现休斯前半生经历不同的是，诺兰这部新传记片将着重刻画休斯的后半生。这部新影片计划于2012年开拍，2014年上映。
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